博天堂的账号是多少火石研究院百亿神药氯吡格雷的505b(2)之路
博天堂的账号是多少火石研究院 百亿神药氯吡格雷的505b(2)之路JIN-2013是由Intas和Jina制药公司拉拢开拓的静脉打针氯吡格雷纳米脂质体混悬剂，采用Jina公司专有的NanoAqualip™脂质纳米身手，制备流程中未采用任何有毒溶剂具纳米颗粒巨细的脂质体□□。正在2015年10月22日显示，该项目显示已完毕I期临床商酌（加拿大 Lambda Therapeutic Research Inc），但之后未有最新的发扬报道□。
遵照文献报道显示临床前商酌结果显示，制备成纳米乳剂后的氯吡格雷融化度明显增众：
遵照Ascendia公司公然的原料显示，其采用氯吡格雷逛离碱开拓打针剂，但逛离碱为为粘性半固体油形态，且化学极不巩固□□，易水解和氧化□□，手性核心的质子不巩固等题目。Ascendia通过其身手平台将氯吡格雷逛离碱分开于油相中□，明显普及了氯吡格雷针敌手性转化、水解、热降解的巩固性，且明显低重打针部位困苦 ，告捷处理了该身手困难。
理化性子：氯吡格雷（逛离碱态）为具有高粘度活动性的半固体（油状）样式，晦气于储存或管理加工。是以□，氯吡格雷口服制剂是以硫酸氢研样式存正在，其正在中性pH时简直不溶于水，正在pH为1时十足融化，其融化度具有很强的PH依赖性，且正在水溶液中不巩固□，卓殊容易降解，首要通过水解途径降解，由酯样式转化成羧酸衍生物样式，且水解巩固性具有 pH 依赖性。
原研公执法邦赛诺菲也曾进入巨资和身手力气研发打针型氯吡格雷，以补充片剂型氯吡格雷正在抢救临床上的亏空□。原研公司曾将硫酸氢氯吡格雷开拓成冻干粉针，针对氯吡格雷及其盐溶液的pH值依赖及刺激性较大等题目，采用甘露醇和丙氨酸普及药物巩固性，然则因为工艺上不行处理而得不到所需的冻干粉□。其后，有采用泊洛沙姆188制止氯吡格雷及其盐的蚁合，将氯吡格雷及其盐和泊洛沙姆188的水溶液冻干后，用特定复溶后再打针。但该举措临床使用较繁难，且增众本钱。最终□□，赛诺菲研发团队因身手难度太大，以为无法竣工而结尾放弃了该项目标开拓。
遵照文献报道的临床前联系药代动力学商酌结果显示，打针剂与口服硫酸氯吡格雷比拟，具有更短的Tmax和更高的Cmax。I期临床平和性商酌结果显示□，氯吡格雷脂质体混悬剂正在康健受试者中剂量至75mg仍平和和耐受。I期临床的平和性商酌首要正在48例的康健受试者中举办，分为氯吡格雷片剂300mg、氯吡格雷脂质体混悬打针剂25mg、50mg和75mg剂量组，每组12人。
是以，开拓氯吡格雷及其盐的打针剂，并期望其正在体内能敏捷起效□，从外面上明白存正在着卓殊众的身手难点。
遵照I期临床商酌结果□□，打针给药MDCO-157活性代谢产品天生阈值的亏空□，直至剂量增众至300mg也不行足够填塞的压抑剂血小板的效力。MDCO-175打针剂量75mg、150mg和300mg并不行举动口服氯吡格雷临床使用的代替医疗。并且打针剂的不良响应卓殊大。
图1. 剂量联系药效学AUEC：P2Y12受体压抑剂有用性岁月弧线受体压抑剂有用性最大值；SD：圭表缺点；VASP：血管扩张刺激磷卵白.
硫酸氢氯吡格雷获批的适宜症首要包罗急性冠脉归纳征（ACS）、中风和确诊外周动脉疾病等患者的医疗及注意。目前，绝大大批ACS患者首诊于急诊科□，临床医师正在急症室需决计是否正在心脏导管插入前入手下手氯吡格雷医疗，仍旧推迟到心脏导管插入术后医疗。倘若入手下手医疗较早，或者会低重缺血性危险事务的发作，从而低重再窒塞或再狭隘的危险；但倘若血管制影显示需做冠状动脉搭桥手术□，或者会酿成出血事务危险增众□□。给药至患者的氯吡格雷的量与用于该患者的举措所安置的岁月相闭。往往，氯吡格雷的给药量越大，到达预期医疗效力(如血小板蚁合压抑)的岁月越短，然则过高的剂量也会增众氯吡格雷的副效力，正在普及抗血小板成就的同时也要衡量因高剂量带来的出血危险题目□□。
MDCO-157是采用CyDexs Captisol身手磺基烷基醚β-环糊精（Captisol®）包合改革了氯吡格雷对水解降解、热降解和光解降解的巩固性□。之后，Medicines公司从Ligand 公司得到许可开拓用于抗动脉粥样硬化血栓变成，2011年正在美邦入手下手抗血栓医疗的I期临床□□，并安置于2013年以505(b)(2)念美邦FDA提交申请，但正在2013年6月显示该项目为中止形态□□，并终止了与Ligand公司的一切权往还□。
固然，目前有众个氯吡格雷打针剂项目正在研□□，且也正在临床前和I期临床中得到必定的结果；但从氯吡格雷打针剂的全面研发过程来看□□，其505b(2)之途仍充满妨害和挑拨。期望正在杰出的勤恳和不懈的保持后，有一天片剂型氯吡格雷花俏能够告捷的回身为打针型氯吡格雷，无间延续他的传奇颜色。
正在平和性方面（外1.不良响应），MDCO-175最常睹的不良响应为打针部位困苦（80.0%）、头痛（17.1%）和血管穿刺水肿（11.4%），而口服给药报道最常睹的不良响应为头痛（11.1%），打针剂型MDCO-175不良响应明显大于口服剂型。
接收代谢流程：正在体外为无活性的前体药物□□，口服后经十二指肠部位接收。氯吡格雷接收进入体轮回后正在肝脏内迟缓代谢，约85%通过酯酶水解为无活性羧酸衍生物，余下的大约15% 正在细胞色素 P450（CYP450）的催化效力下，通过两步氧化响应转嫁成有活性的代谢产品。
ASD-002是由华人科学家黄京军博士率领的爱德晟制药公司(Ascendia)□□，采用其EmulSol纳米-乳剂身手（水包油）平台开拓的一种氯吡格雷纳米乳打针剂型□□。2016年11月，Ascendia与美邦FDA举办的 Pre-IND Meeting□□，与FDA告终了相闭ASD-002的临床前及临床商酌申报计划的一请安睹，意味着ASD-002即将进入一期临床阶段□。Ascendia公司以为□□，ASD-002希望以505(b)2的申报途径以小周围的临床测验低本钱敏捷得到FDA答应。但目前暂无最新的商酌结果报道。
是以，要紧须要开拓一种可能敏捷起效的剂型□，以应对急性血栓的医疗情状□□。打针剂以其起效疾、剂量灵动的特征，仍然成为商酌职员的首选剂型□□。是以，包罗赛诺菲原研公司正在内，有众家公司对氯吡格雷及其盐举办打针剂型的开拓。
目前，开拓打针型氯吡格雷首要包罗Ascendia公司的ASD-002纳米乳剂型、CyDex公司的 MDCO-157 （β-环糊精包合）打针剂型以及Jina Pharmaceuticals公司的JIN-2013纳米脂质体打针剂型等项目。但遵照公司动态显示，完毕临床前或者I期临床之后均无庞大发扬□。
氯吡格雷举动正在巅峰时间发卖额近百亿商场的抗血小板，看待医药行业的恩人并不目生□□。上市20年间得到各邦粹者大批的临床商酌，疗效和平和性取得填塞的信任。然而，氯吡格雷至今仅有口服片剂上市，看待急诊及手术患者的用药存正在必定的控制性□，是以，本文梳理了下其正在剂型厘革方面的少许商酌近况。
硫酸氢氯吡格雷是有赛诺菲和百时美拉拢开拓的第二代P2Y12受体压抑剂类抗血小板药物，1998年6月初次正在美邦上市□，上市后第四年就成为重磅炸弹药物，并于2009年达近百亿美元的商场巅峰。2012年5月17日博天堂的账号是多少，氯吡格雷正在美邦商场专利保卫到期，百亿美元级的重磅引爆药企的仿制高潮。环球销量也随之入手下手下滑□□。
此外，与氯吡格雷液体剂型（环糊精包合）比拟□□，ASD-002的巩固性更好：
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